Pendant la Guerre de Sécession, le Capitaine Cordona et ses hommes attaquent un train d'or qui est sous la responsabilité du Colonel McNally. Au cours de l'opération, ils tuent un jeune officier. McNally, qui le considérait comme son fils, jure de le venger. Cordona est capturé mais il refuse de dénoncer ses informateurs. À sa sortie de prison, il change pourtant d'avis et accepte de l'aider...
Le 29 Novembre 1864, une unité de volontaires de la Cavalerie du Colorado, comprenant 900 hommes, attaque un paisible village Cheyenne à Sand Creek. Les indiens levèrent un drapeau blanc et un drapeau américain. La cavalerie attaqua néanmoins, massacrant sept cents indiens - dont plus de 350 femmes et enfants. Plus de cent scalps indiens furent pris, des corps furent démembrés et il y eu de nombreux viols… "Ce fut peut-être le crime le plus ignoble et le plus injuste dans les annales de l'Amérique".
Macho Callahan, un tueur, s'échappe d'une prison de l'armée et part à la recherche de celui qui l'a fait enfermer. En chemin, il tue le colonel Mountford, un officier sudiste, dont la veuve Alexandra offre une récompense d'un millier de dollars à celui qui retrouvera Macho mort ou vif...
Durant une partie de chasse, Lord John Morgan est capturé par un groupe d'indiens Sioux. Il comprend peu à peu à leur mode de vie, et finit par être considéré comme un des leurs.
Âgé de cent vingt et un ans, Jack Crabb se souvient de son passé au temps de la conquête de l'Ouest. Enfant, il a trouvé amour, amitié et ennemi parmi les indiens, sa famille adoptive. Adolescent, il est revenu parmi les Blancs, mais l'éducation indienne ne s'oublie pas...
En 1867, John O'Hanlan (James Stewart) et son inséparable acolyte Harley Sullivan (Henry Fonda) sont deux cow-boys plus très jeunes mais deux personnalités passionnées et heureuses dans leur métier, exercé dans le Texas. Un beau jour, John O'Hanlan reçoit une lettre d'un avocat de Cheyenne, dans le Wyoming ; il apprend ainsi que son défunt frère, un être peu recommandable, lui laisse un bien en héritage, sous l'enseigne Cheyenne Social Club. Lui, dont l'unique patrimoine est son cheval va donc devenir propriétaire et, sans plus tarder, il part à cheval rejoindre le Wyoming, accompagné de son ami Harley Sullivan, pour un périple de 1 600 km. Arrivés à destination après ce long voyage, ils découvrent que le Cheyenne Social Club est un lupanar. Homme vertueux, John O'Hanlan est choqué par cet état de fait et décide de chasser les charmantes demoiselles de l'établissement et de le reconvertir en une honorable pension de famille.
Lincoln, au Nouveau-Mexique, à la fin du XIXe siècle. John Simpson Chisum, le plus gros propriétaire terrien du comté, ne compte qu'un rival dans la région : le déloyal Lawrence Murphy, qui a mis la main sur les petits commerces et les banques du coin. De plus, Murphy a acheté la bienveillance du shérif Brady. Avec l'aide de Pat Garrett, un nouveau venu originaire du Texas, Chisum décide d'attaquer Murphy sur son terrain en ouvrant un bazar et une banque pour concurrencer les établissements de son rival. C'est alors le début d'une guerre ouverte qui déchire Lincoln. Billy Bonney, plus connu sous le nom de Billy le Kid, est également impliqué dans l'affrontement...
Les déboires de Jake Remy et de sa bande, qui après avoir pillé une ville du Texas se dirigent vers le Mexique.
En 1914, Pike Bishop et sa bande entrent dans San Rafael, une petite ville du Texas, déguisés en cavaliers de l'US Cavalry. Ensemble, ils se dirigent vers la gare pour y dérober la paie des employés du chemin de fer. Ils ignorent que Thornton, autrefois leur complice, aujourd'hui leur pire ennemi, les y attend, chargé par la direction des chemins de fer de leur tendre une embuscade. L'affaire tourne à la fusillade. Des dizaines d'innocents y laissent la vie. Pike, qui a perdu quelques hommes dans l'affaire, n'est pas satisfait. Il accepte l'offre d'un général mexicain, Mapache, qui lui demande d'attaquer un train rempli d'or et de munitions.
Hogan découvre une séduisante jeune femme mise à mal par une bande de brutes. N'écoutant que son courage, Hogan les met en fuite et sauve la femme, une nonne du nom de Sara. Voyageant désormais ensemble, Hogan et Sara se découvrent un point commun : ils se dirigent vers un fort français menaçant les Mexicains des environs, et tous deux veulent sa destruction…