Les Williams sont les membres d’une famille pieuse du sud des Etats-Unis. Le couple, dont le mari est chauffeur de poids lourds, élève leurs quatre enfants dans une ferme assez isolée. Mais les choses sont difficiles depuis la naissance de la petite dernière, Mme Williams souffrant d’un post-partum blues à l’origine d’une grande tristesse. Alors que le père de famille quitte la maison pour une nouvelle livraison, Jimmy, l’aîné des enfants, lui livre ses inquiétudes quant à certains comportements de sa mère.
Après 2 ans passés à Sing Sing, Paul Vitti voit approcher l'heure de sa libération lorsqu'il est la cible de deux tentatives de meurtre. Traumatisé, le mafioso sombre dans un état dépressif. Ben Sobel, son ancien psychothérapeute chargé de sa remise en état, découvre que Vitti l'a manipulé pour sortir de prison. Sa conscience professionnelle l'oblige cependant à finir la cure entreprise deux ans plus tôt afin de ramener le gangster dans le droit chemin. Pour faciliter la réinsertion de Vitti, il lui cherche d'abord un travail honnête et lui obtient finalement un poste de conseiller technique pour une série télévisée sur la mafia...
Dix-huit ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu deprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat ou il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique soeur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de dix ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.
Un docteur de la Nouvelle Orléans découvre sur son palier une femme blessée et deux millions de dollars en cash. L'enquête prouve qu'il est lié à un cambriolage, mais également à un réseau souhaitant se venger d'une guerre civile survenue dix ans auparavant au Salvador.
L'histoire d'Eugene Jerome, un adolescent américain enrôlé dans l'armée en 1945 et envoyé au camp d'entraînement de Biloxi, Mississippi, où il va faire la connaissance d'un groupe de soldat hétéroclite mené par un sergent instructeur un peu dérangé…
Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Soeur Mary Stigmata, qui dirige l'orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l'établissement, sinon c'est l'expulsion.