Cheyenne et Sonia s'aiment et sont heureuses. Mais Cheyenne, jeune journaliste en fin de droit, révoltée par sa situation et ne voulant dépendre de personne, décide de mener une vie solitaire à la campagne, sans Sonia. Celle-ci, professeur de physique chimie ne peut et ne veut pas renoncer à son confort, même pour celle qu'elle aime, pensant son combat perdu d'avance et voulant continuer à vivre dans cette société. Cheyenne, partagée entre ses convictions et la femme qu'elle aime, va devoir choisir...

Trois dangereux détenus s'évadent. Le shérif local Deegan lance à leurs trousses le chasseur de primes Lewis Gates. Celui-ci retrouve la trace des fuyards, mais identifie une authentique flèche indienne qui l'incite à rebrousser chemin. Intimement persuadé que les évadés ont été tués, il retourne rendre compte de ses doutes au shérif et demande à l'anthropologue Lillian Sloan d'authentifier la mystérieuse flèche. Intrigués, l'aventurier et la scientifique en arrivent à la même conclusion : un groupe de Cheyennes pourrait bien avoir échappé au massacre de leur tribu et s'être réfugié depuis plusieurs générations dans une zone inexplorée. Lewis et Lillian décident de partir ensemble à la recherche des évadés avec l'espoir secret de retrouver ce camp indien isolé du reste du monde.

En 1867, John O'Hanlan (James Stewart) et son inséparable acolyte Harley Sullivan (Henry Fonda) sont deux cow-boys plus très jeunes mais deux personnalités passionnées et heureuses dans leur métier, exercé dans le Texas. Un beau jour, John O'Hanlan reçoit une lettre d'un avocat de Cheyenne, dans le Wyoming ; il apprend ainsi que son défunt frère, un être peu recommandable, lui laisse un bien en héritage, sous l'enseigne Cheyenne Social Club. Lui, dont l'unique patrimoine est son cheval va donc devenir propriétaire et, sans plus tarder, il part à cheval rejoindre le Wyoming, accompagné de son ami Harley Sullivan, pour un périple de 1 600 km. Arrivés à destination après ce long voyage, ils découvrent que le Cheyenne Social Club est un lupanar. Homme vertueux, John O'Hanlan est choqué par cet état de fait et décide de chasser les charmantes demoiselles de l'établissement et de le reconvertir en une honorable pension de famille.