Cléopâtre, la reine d’Égypte, décide, pour défier l'Empereur romain Jules César, de construire en trois mois un palais somptueux en plein désert. Si elle y parvient, celui-ci devra concéder publiquement que le peuple égyptien est le plus grand de tous les peuples. Pour ce faire, Cléopâtre fait appel à Numérobis, un architecte d'avant-garde plein d'énergie. S'il réussit, elle le couvrira d'or. S'il échoue, elle le jettera aux crocodiles. Celui-ci, conscient du défi à relever, cherche de l'aide auprès de son vieil ami Panoramix. Le druide fait le voyage en Égypte avec Astérix et Obélix. De son côté, Amonbofis, l'architecte officiel de Cléopâtre, jaloux que la reine ait choisi Numérobis pour construire le palais, va tout mettre en œuvre pour faire échouer son concurrent.
Cléopâtre fait le pari de construire un palais en un temps record, afin de montrer à César la grandeur du peuple égyptien. L'architecte Numérobis est chargé des travaux. Celui-ci fait appel à Panoramix le druide, qui arrive en Égypte pour lui prêter main forte, accompagné de sa célèbre potion et de...Astérix et Obélix!
En 48 avant J.-C., Jules César, consul de Rome, poursuit Pompée jusqu'en Égypte où le jeune souverain, Ptolémée, fait exécuter le fugitif. Écartée du trône d'Égypte par son frère, Cléopâtre demande l'aide de César pour rétablir son pouvoir. Celui-ci accepte, succombe à ses charmes et lui donne un fils, Césarion. Deux ans plus tard, la sulfureuse jeune femme débarque à Rome en grande pompe. Sa joie de retrouver son mari est de bien courte durée, puisque César est victime d'une cabale montée par ses plus proches collaborateurs. C'est au tour de Marc Antoine de tomber amoureux fou de Cléopâtre.
Au Ier siècle av. J.-C., l'Égypte est sous domination romaine et, sous le règne d'Auguste, elle est gouvernée d'une main de fer par le cruel et corrompu préfet Publius Petronius. Une tribu nomade du désert a cependant décidé de briser ce joug et de se rebeller contre son gouvernement. Avec à sa tête El Kebir, le fils caché de Cléopâtre et de Jules César, elle parvient à infliger des défaites à l'armée. Quand Ouro, le frère d'El Kebir, est fait prisonnier, puis est tué, le valeureux guerrier enlève Livia, la fille du préfet. La jeune fille tombe rapidement sous le charme d'El Kebir et se rallie au combat des révoltés. Elle se rend auprès de son père afin de plaider la cause du peuple...
Au premier siècle av. J.-C., Jules César, à la poursuite de son rival Pompée, débarque en Égypte à la tête d'une armée. Appelé à prendre parti dans les rivalités entre le souverain égyptien et sa jeune sœur, Cléopâtre, il finit par faire de celle-ci la reine d'Égypte.