Alors qu’elle cherche sa place à l’école comme à la maison, la jeune Emily Elizabeth découvre, grâce au responsable d’un refuge animal un peu magique, un petit chiot rouge destiné à devenir son meilleur ami. Lorsque Clifford devient soudainement un énorme chiot rouge au beau milieu de son appartement de New York, il attire malgré lui l’attention d’une compagnie désirant créer génétiquement des animaux géants. Emily et son oncle Casey devront les déjouer dans une course à travers New York en prenant une bonne bouchée de la Grosse Pomme.