Dans un paysage dévasté, Karrer vit depuis des années coupé du monde, passant son temps à contempler des bennes qui disparaissent dans le lointain et à errer sous une pluie incessante. Ses seuls liens sociaux sont un bar « Le Titanic », où il échoue chaque soir, et son patron, Willarsky.

L'agent spécial américain Léon S. Kennedy se faufile dans un pays de l'Est européen afin de vérifier les rumeurs selon lesquelles les armes biologiques (Bio B.O.W.s) sont utilisées en temps de guerre. Juste après son infiltration, le gouvernement américain lui ordonne de partir immédiatement. Déterminé à découvrir la vérité, Léon ignore l'ordre et entre dans le champ de bataille afin d'arrêter la tragédie provoquée par B.O.W.s