Un Wade Wilson désabusé s'abrutit de travail dans le civil. Sa vie de mercenaire moralement flexible, Deadpool, est derrière lui. Mais quand son monde est menacé d'anéantissement, il accepte à contrecœur de reprendre le flambeau, et de convaincre un Wolverine non moins contre-cœureux... contre-cordial ? Contre-cardiaque ? Il doit le convaincre de... ah, laisse tomber, va voir le film. Un synopsis, c'est débile. Mais entends l'avertissement : des flashs lumineux dans l'image pourraient affecter les spectateurs photosensibles.

Depuis qu'il est devenu un superhéros, Deadpool s'en prend aux méchants, souvent violemment. Au bord du suicide après un coup de sort du destin, il est recueilli par son ami Colossus qui l'inscrit dans les apprentis X-Men. Ce n'est pas pour plaire à Deadpool, dont le comportement frondeur lui cause des ennuis. C'est d'ailleurs ce qui arrive lorsqu'il est appelé à calmer un adolescent mutant qui menace de faire exploser son orphelinat. Quand un soldat qui voyage dans le temps cherche à l'éliminer, le superhéros décide de former une équipe pour le protéger.

Wade Wilson, ancien membre des forces spéciales, découvre qu'il est atteint d'un cancer en phase terminale. Devant sa fin imminente, il accepte de suivre un traitement mis au point par le machiavélique Ajax. Grâce aux procédés génétiques, le jeune homme devient un mutant doté de la capacité de guérir ses blessures instantanément, mais il est complètement défiguré. Pour interrompre les expériences qui vont le transformer en esclave, il s'évade du laboratoire secret. Wade Wilson cache la laideur de son visage avec un masque et endosse un costume rouge. Sous le surnom Deadpool, il se lance à la poursuite du malfaisant Ajax et de sa bande.