Durant la guerre de sécession, les frères James associés aux frères Young commettent des hold-up dans les trains. La direction des chemins de fer décide d'engager une police privée afin de faire cesser les pillages...

Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Soeur Mary Stigmata, qui dirige l'orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l'établissement, sinon c'est l'expulsion.