Frissons 6 se concentrera sur Sam, Tara, Mindy et Chad qui quittent Woodsboro dans l'espoir de tourner la page sur le dernier massacre de Ghostface.

Vingt-cinq ans après qu’une série de meurtres violents ont laissé sous le choc les habitants du village tranquille de Woodsboro, voici qu’un nouveau tueur revêt le masque fantôme et cible un groupe d’adolescents pour faire ressurgir les secrets macabres du passé du village.

Sidney Prescott revient à Woodsboro, après 10 ans d’absence, pour terminer la promotion de son livre. Elle y reprend ainsi contact avec le Shérif Dewey Riley et Gale Weathers qui sont désormais mariés, ainsi qu'avec sa cousine Jill et sa tante Kate. Malheureusement pour elle, son retour coïncide avec l'anniversaire du premier meurtre de la ville et la réapparition du célèbre tueur au masque de fantôme plus violent que jamais. Woodsboro redevient ainsi le théâtre d’une série de meurtres sanglants.

Cotton Weary, l'un des survivants de la tuerie de la fac de Windsor, rentre tranquillement chez lui après avoir terminé le tournage de l'émission quotidienne qu'il anime. Le téléphone sonne. Au bout du fil, une fan... qui s'avère être un dangereux tueur, prêt à tout pour retrouver la trace de Sydney Prescott.La jeune femme reste terrée dans une maison surprotégée, afin d'effacer les souvenirs traumatisants dont elle a été précédemment l'héroïne malheureuse lors des massacres perpétrés à Woodsboroo et à Windsor. Le sujet semble quant à lui à la mode, puisque John Milton a décidé de produire un troisième film , "Stab 3", relatant les agissements du mystérieux tueur masqué.Mais la réalité rattrappe à nouveau la fiction lorsque l'une des actrices principales est sauvagement assassiné sur le plateau. Qui s'acharne à vouloir détruire Sydney ? La clé du mystère ne remonte-t-elle pas aux origines de toute cette histoire ?

Phil Stevens et sa copine Maureen Evans sortent ensemble voir en avant-première le film "Stab", inspirée de la tuerie de la ville de Woodsboro l'année précédente. Le public porte d'ailleurs en grande partie le costume du tueur. Mais parmi les fans déchaînés se cachent un nouvel assassin, qui poignarde devant toute l'audience la pauvre Maureen...Sidney Prescott, une des réelles survivantes du premier massacre, s'est inscrit à la fac de Windsor où elle apprend l'art dramatique, avec son ami Randy. Mais avec ce nouveau fait divers, la jeune femme prend peur et ne peut à nouveau plus faire confiance en personne. Surtout qu'un meurtre intervient dans l'enceinte même du campus : la jeune Casey Cooper a été défenestré après avoir subi deux coups de couteau. Pour Sidney, ça ne fait aucun doute : le cauchemar recommence. Mais qui peut donc s'acharner à vouloir sa mort ? Et pourquoi ?

Casey Becker, une belle adolescente, est seule dans la maison familiale. Elle s'apprête à regarder un film d'horreur, mais le téléphone sonne. Au bout du fil, un serial killer la malmène, et la force à jouer à un jeu terrible : si elle répond mal à ses questions portant sur les films d'horreur, celui-ci tuera son copain... Sidney Prescott sait qu'elle est l'une des victimes potentielles du tueur de Woodsboro. Celle-ci ne sait plus à qui faire confiance. Entre Billy, son petit ami, sa meilleure amie Tatum et son frère Dewey, ses copains de classe Stuart et Randy, la journaliste arriviste Gale Weathers et son caméraman Kenny qui traînent tout le temps dans les parages et son père toujours absent, qui se cache derrière le masque du tueur ?

Tandis qu'une vague de suicides frappe Rome, un prêtre enquête sur la mort mystérieuse de sa soeur avec l'aide d'une étudiante en criminologie.