Pour que son copain Boots ne soit pas envoyé dans une autre école plus orientée sur le sport, Bruno mène une campagne pour faire construire une piscine à Macdonald Hall.

Un docteur américain voyage jusqu'en Irlande pour étudier le cas de la famille Casey. Conor, 38 ans, a souffert d'une attaque laissant sa femme et sa mère gérer les affaires de la famille.

Suite au succès de leur second passage à l'école secondaire, les policiers Schmidt et Jenko sont réaffectés à l'université pour une nouvelle mission d'infiltration. Ils doivent identifier les fournisseurs d'une nouvelle drogue dangereuse sur le campus. Bientôt, Jenko se lie d'amitié avec les membres de l'équipe de football et devient même un joueur étoile, tandis que Schmidt est exclu, malgré la relation qu'il développe avec Maya. Alors que l'enquête piétine, la relation entre les deux amis se complexifie également, ce qui met en péril leur complicité, pourtant essentielle à la capture des responsables.

Suite à une gaffe monumentale, deux jeunes policiers sont assignés à l'unité « 21 Jump Street », qui est chargée d'infiltrer une école secondaire où sévit un réseau de trafiquants d'une nouvelle drogue particulièrement dangereuse. Pour Schmidt et Jenko, ce sera l'occasion de recommencer différemment une étape importante de leur vie d'adolescents et de réparer certaines erreurs. Mais leur nonchalance risque de compromettre leur mission, d'autant que Schmidt s'est lié d'amitié avec une étudiante qui s'avère être la petite amie du dealer de l'école. L'amitié entre les deux hommes, qui doivent passer pour frères, sera également mise à l'épreuve.

Aux yeux de tous, Izzy Daniels est un futur champion de boxe. Il s'entraîne dur chaque jour pour gagner les tournois et atteindre les sommets de la gloire. Sa trajectoire toute tracée va être dérivée le jour où il participe à un concours de saut à la corde acrobatique...