Harry et Sally s'entendent comme chien et chat. Après la fac ils prennent la même destination, New York, mais ne se reverront que cinq ans plus tard, par hasard, dans un aéroport. Chacun a fait sa vie, ils se sont fiancés. Cinq ans passent encore, ils se rencontrent à nouveau. Tous deux viennent de rompre et dans cette étape difficile, ils se découvrent une vraie amitié. La complicité les rapproche à tel point qu'ils finissent par admettre, ce que leurs amis savaient déjà : ils sont faits l'un pour l'autre.

À New York. En l'espace d'une semaine, deux hommes qui organisaient leurs rendez-vous amoureux par l'entremise d'un magazine spécialisé sont assassinés. Frank Keller, un policier intègre mais usé depuis sa rupture avec sa femme, est chargé de l'enquête. Il organise alors des rencontres avec les nombreuses correspondantes des victimes. C'est ainsi qu'il va rencontrer Helen dont il tombe amoureux mais qu'il ne peut s'empêcher de soupçonner d'être la meurtrière.