Sammy a hérité d'un manoir de son oncle Beauregard dans le vieux Sud des États-Unis. Sammy, Scooby-Doo et Scrappy-Doo partent voir ce manoir pour rechercher un trésor caché par l'oncle de Sammy. Malheureusement ce manoir est hanté par le fantôme de l'oncle de Sammy. Sammy décide d'embaucher des chasseurs de fantômes pour s'occuper du fantôme de son oncle. Sammy contacte les Boo Brothers qui sont des fantômes eux également spécialisés dans la chasse à leurs semblables. Malheureusement ces fantômes ne sont pas vraiment des professionnels et ils sont maladroits. Ils sont aussi poursuivis par un squelette a cape,un gorille,le voisin Billy et confronté à un shérif plutôt incompétent mais sans oublier la voisine fort amoureuse de Sammy.

Scooby-Doo et Sammy sont employés comme professeurs dans un collège spécialisé pour les enfants de monstres. D'abord terrorisés, nos héros finissent par s'attacher à leurs élèves et quand un groupe est enlevé par la sorcière Reevolta, ils volent à leur rescousse ...

Fred, Daphné, Shaggy, Velma et leur fidèle chien Scooby-Doo ont dissous la formidable équipe qu'ils formaient pour mener leur propre destiné. Cette période de leur adolescence où mener des enquêtes et démystifier les coups bien orchestrés est maintenant chose du passé. C'est la nouvelle attraction de l'île de peur, fertile en frissons de tout genre, qui a la cote chez les jeunes aujourd'hui. Cet immense parc au large des côtes attire les foules, plus particulièrement les adolescents. Toutefois, ils n'en reviennent pas tous le teint aussi enjoué... Sans le savoir, les membres de la Mystery Machine sont tous convoqués pour passer une nuit sur cette île mystérieuse.