Deux meilleures amies, Barb et Star, quittent leur petite ville du Midwest pour la première fois afin de partir en vacances à Vista Del Mar, en Floride. Elles se retrouvent bientôt confrontées à un méchant qui souhaite tuer tous les habitants et vacanciers de la ville.

Philip, Lars et Jozef sont trois amis handicapés qui vivent en Belgique. Ils aiment le vin et rêvent de faire l'amour à une femme. Afin d'aller dans un bordel, le El Cielo - qui, croient-ils, accepte les gens comme eux - ils planifient un voyage en France et en Espagne. Mais l'état de santé de Lars se détériore rapidement, et ses parents refusent qu'il quitte la maison. Il devra donc fuguer, avec ses acolytes, afin de rejoindre El Cielo. Pour ce faire, ils engagent Claude, une infirmière obèse et aigrie qui doit les conduire à destination. Mais les imprévus sont nombreux et le voyage s'avère difficile pour les trois hommes.

Le lieutenant Rachel Scott, chirurgien émérite de l'armée américaine, revient du conflit irakien, où elle a dû gérer des situations souvent très difficiles. Aux Etats-Unis, elle retrouve rapidement un poste dans un hôpital militaire. Mais son caractère bien trempé l'amène à entrer rapidement en conflit avec le système bureaucratique et, surtout, avec sa chef de service, le commandant Helen Keller.