John Wick affronte ses adversaires les plus redoutables dans ce quatrième volet de la série. De New York à Osaka, en passant par Paris et Berlin, John Wick mène un combat contre la Grande Table, la terrible organisation criminelle qui a mis sa tête à prix, en affrontant ses tueurs les plus dangereux...

John Wick est déclaré « excommunicado » après avoir assassiné un membre de la Table Haute. Tous les services liés au Continental lui sont fermés et sa tête mise à prix. L'assassin n'a d'autres choix que de se tourner vers d'anciens alliés afin que ceux-ci l'aident à rejoindre sa prochaine destination, Casablanca. Là-bas, il retrouve Sofia, une femme qui a une dette envers lui. À contrecoeur, celle-ci l'aidera dans sa quête mortelle. Entre temps, une inquisitrice parcourt New York afin de faire payer ceux qui ont illégalement aidé John Wick à commettre ses crimes. Même si tous les assassins du monde sont à ses trousses, le Bonhomme Sept Heures n'a pas dit son dernier mot.

John Wick est forcé de sortir de sa retraite volontaire par un de ses ex-associés qui cherche à prendre le contrôle d'une mystérieuse confrérie de tueurs internationaux. Parce qu'il est lié à cet homme par un serment, John se rend à Rome, où il va devoir affronter certains des tueurs les plus dangereux du monde.

Peu de temps après avoir pris sa retraite comme tueur à gages professionnel, John Wick voit sa femme mourir d’une maladie foudroyante. Quelques jours plus tard, le fils d’un mafieux russe s’introduit chez lui pour le malmener physiquement, tuer le chiot offert par la défunte et, en guise d’ultime affront, lui voler sa fameuse voiture Mustang 1969. Devant la menace de représailles de la part de l’ancien homme de main, le père du jeune voyou envoie une équipe de tueurs lourdement armés pour l’abattre. Cependant, le légendaire John Wick, bien ancré dans sa quête de vengeance, n’entend pas se laisser éliminer si facilement.