Seiya, un adolescent au caractère bien trempé, a l'habitude de participer à des combats pour gagner de quoi survivre dans la rue, tout en recherchant sa soeur qui a été enlevée. Durant un combat, il puise involontairement dans des pouvoirs mystiques insoupçonnés et se retrouve propulsé dans un monde où il rencontrera des chevaliers en armure, tirant leur puissance d'un entraînement magique ancestral et Athéna, une déesse réincarnée qui a besoin de sa protection. S'il veut survivre, il devra affronter son destin et tout sacrifier pour prendre la place qui lui revient parmi les Chevaliers du Zodiaque.

En 1968 le tueur du Zodiac a assassiné 37 personnes et n'a jamais été arrêté. De nos jours un groupe décide de mener l'enquête afin de retrouver l’identité du plus célèbre meurtrier américain.

Zodiac se concentre sur un sadique sexuel qui a terrorisé la Californie du Nord dans les années 70. Cette histoire, inspirée d'un fait réel, a défrayé la chronique. En effet, un tueur en série - 22 meurtres à son actif - provoque la police en lui envoyant des lettres. Dès lors, trois personnes entreront en scène, bien décidées à mettre un terme aux agissements du "serial killer". Durant l'enquête, 2500 personnes furent suspectées, mais le mystère sur son identité reste entier car celui-ci n'a jamais été retrouvé...