Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde.

Derek Zoolander, un célèbre mannequin, est au faîte de sa carrière. Couronné trois fois de suite Top model de l'année, il est sur le point de recevoir son quatrième trophée lorsque ce titre lui est ravi par un jeune et ambitieux challenger : Hansel.Effondrée, l'idole des podiums décide d'abandonner l'univers futile de la mode pour se ressourcer au sein de sa famille en Pennsylvanie. C'est alors que Maury Ballstein, son agent, et Jacobim Mugatu, un styliste déjanté, proposent à Zoolander de devenir la star de la nouvelle ligne de vêtements Derelicte. Zoolander accepte, mais il est loin de s'imaginer que le diabolique Mugatu, secondé de la troublante Katinka, s'apprête à lui effectuer un lavage de cerveau. Ainsi lobotomisé, Derek pourrait exécuter plus facilement ses ordres, à savoir assassiner le président de Malaisie.