En Pennsylvanie, dans les années 1960, Frank « The Irishman » Sheeran délaisse son travail de camionneur pour devenir tueur à gages pour le compte de la famille Bufalino. Impliqué dans le monde syndical, il est nommé responsable de section sous la direction de Jimmy Hoffa, leader du puissant syndicat des Teamsters. Cependant, un jour, Frank devra faire un choix déchirant entre son amitié pour celui-ci et son allégeance à la famille.