Le fabuleux Joe, un gorille enjoué et intelligent de 4,5 mètres, et son amie de toujour Jill Young (Charlize Theron) ont grandi ensemble dans les montagnes reculées de l'Afrique Centrale. Quand l'existence paisible de Joe est pertubée par l'arrivée de braconniers, Jill et le zoologiste Gregg O'Hara (Bill Paxton) viennent à la rescousse de leur ami inoffensif et le placent en sûreté dans une réserve pour animaux de la Californie. Mais la tranquillité de Joe est de courte durée. Dépouillé de son statut mythique, il devient la cible d'un ennemi de son passé, un chasseur redoutable qui fera tout pour capturer le puissant Joe.