Quatre lycéennes décident de conclure un pacte pour régler leurs problèmes de cœur avant la soirée du lycée. Jusqu’au jour où, un nouveau et beau garçon fait son entrée au lycée, toutes tombent immédiatement sous son charme…
Comme le temps passe…Souvenez-vous de cette année 1999 où quatre lycéens d’une petite ville du Michigan décidèrent d’en finir avec… leur virginité. Quête héroïque, burlesque, inoubliable… Une décennie plus tard, Jim et Michelle sont mariés, Kevin et Vicky sont séparés, Oz et Heather se sont éloignés à contrecœur, tandis que Finch soupire encore après… l’extravagante mère de Stifler. Quant à Stifler, rien ne le changera jamais. Amis d’hier, amis de toujours, ces jeunes hommes attendaient depuis longtemps de pouvoir se réunir le temps d’un week-end pour se remémorer leurs exploits d’antan et y puiser de nouvelles inspirations. Que la fête commence, l’heure du checkup hormonal a sonné…
Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants (puceaux) trouvent un livre intitulé la Bible du sexe dans la bibliothèque du lycée East Great Falls High. Malheureusement pour eux, le livre est abimé et certains conseil sont incomplets. Alors les 3 essaient de suivre les conseils du livre, mais vu qu’il est incomplet cela fait de leur vie pré pubère un cauchemar.
Jim Levinstein et Michelle Flaherty vont enfin se marier ! Michelle, qui rêve d'un mariage parfait, rameute sa famille et ses amis, et embauche une demoiselle d'honneur canon : sa jeune sœur, Cadence. Jim demande le concours de ses trois inséparables copains, témoins de tant de frasques mémorables…
À l’université, les fêtes battent leur plein, tout particulièrement dans les fraternités, où la compétition pour la suprématie sociale fait rage. Nos héros Erik et Cooze (les fameux cousins Stifler) prêtent serment à la maison la moins populaire de l’université ! Ils vont bientôt être confrontés à des jeux interdits depuis longtemps, les fameux « jeux grecs » qui vont entraîner des situations aussi cocasses que coquines.
Expulsé de l'école et envoyé au Camp Musical, Matt, le jeune frère de Stiffler, décide de suivre les traces de son frère ainé qui a connu le succès dans la production de films pour adultes ! Matt tentera de cacher des caméras afin de filmer les folies ayant lieu au camp jusqu'à ce qu'il tombe amoureux d'une autre pensionnaire, Elyse.
Erik Stifler, cousin de Steve et Matt, se sent honteux d'être toujours puceau alors qu'il porte ce patronyme, et qu'il est sur le point d'entrer en fac. C'est pourquoi il décide de participer à la course nommée « le kilomètre à poil » (Naked Mile) à la fac du Michigan avec ses amis Mike « Cooze » Coozeman et Ryan Grimm, où ils rencontrent notamment Dwight, autre cousin Stifler. Les trois amis d'East Great Falls vont ensemble découvrir la vie du campus ainsi que Brandi, Alex et Jill, trois charmantes jeunes filles avec qui passer le séjour.
Après une année loin les uns des autres, inscrits dans des écoles différentes et rencontrant des gens différents, des copains louent un chalet au bord de la mer et se jurent d'y passer leurs meilleures vacances d'été à vie. Ils apprendront assez vite que la réalisation de ce voeu pieux dépend en grande partie du bon vouloir des filles. Entre les partouzes et les révélations-choc, les jeunes découvrent que les temps changent ainsi que les gens, et qu'au bout du compte le plus important est de se tenir entre amis.
Un groupe d'amis font un pacte pour perdre leur virginité au plus tard la nuit de PROM. Dans leurs tentatives indignes d'accomplir cette mission, ils viennent à quelques réalisations étonnantes et souvent émouvantes au sujet d'eux-mêmes, de leurs amitiés, de leurs notions de l'amour, et de leurs relations avec le sexe opposé.