L'agent de la DSO, Leon S. Kennedy, est en mission pour sauver le Dr Antonio Taylor de ses ravisseurs, lorsqu'une femme mystérieuse contrecarre sa poursuite. Pendant ce temps, l'agent du BSAA Chris Redfield enquête sur une épidémie de zombies à San Francisco, dont la cause de l'infection ne peut être identifiée. La seule chose que les victimes ont en commun est qu'elles ont toutes visité l'île d'Alcatraz récemment. Suite à cet indice, Chris et son équipe se dirigent vers l'île, où de nouvelles horreurs les attendent.

Autrefois en plein essor grâce au géant pharmaceutique Umbrella Corporation, Raccoon City est devenue une ville agonisante. L’exode de l’entreprise a laissé la ville en friche… avec un grand mal qui infuse sous la surface. Quand ce mal est libéré, un groupe de rescapés doit travailler ensemble pour découvrir la vérité et survivre.

A la suite du massacre de Sandy et Bobby dans la forêt de Racon, le colonel Albert Wesker et son commando des S.T.A.R.S vont enquêter sur place. Le colonel fait appel à ses deux anciens collègues du Viêtnam, Spring Fellow Hawk et Dur Snake, tous deux reclus depuis la mort de St John en 1969. Mais leur nouvelle collaboration va rapidement laisser place au cauchemar : Heinrich Kroeger, Sniper Waf et Fluide Snake Octopus sont de retour...

Chris Redfield membre de la Bioterrorism Security Assessment Alliance, convainc l'agent du gouvernement Leon S. Kennedy et le professeur Rebecca Chambers de l'Institut de Biotechnologie Alexander d'arrêter un marchant de mort en quête de vengeance prêt à libérer un virus mortel au coeur de New York.

L'apocalypse menace la Terre et Washington est complètement détruite. Alice a néanmoins survécu, errant dans les décombres qui sont peuplés de monstres et de zombies. Le méchant docteur Isaacs est à ses trousses, cherchant à la capturer et à l'annihiler. L'éternelle survivante peut néanmoins compter sur l'aide insoupçonnée de son ennemie la Reine rouge qui l'avise qu'une cure du virus se trouve dans une «ruche» souterraine à Raccoon City, où la propagation a commencé. Sur la route de la maison, Alice reçoit l'aide de compagnons d'infortune qui se joindront à l'ultime combat pour sauver la population humaine.

L'agent spécial américain Léon S. Kennedy se faufile dans un pays de l'Est européen afin de vérifier les rumeurs selon lesquelles les armes biologiques (Bio B.O.W.s) sont utilisées en temps de guerre. Juste après son infiltration, le gouvernement américain lui ordonne de partir immédiatement. Déterminé à découvrir la vérité, Léon ignore l'ordre et entre dans le champ de bataille afin d'arrêter la tragédie provoquée par B.O.W.s

Rien ni personne ne semble être capable d'arrêter la dangereuse corporation Umbrella qui a propagé un virus mortel à la surface de la planète. Alice y a résisté pendant longtemps mais elle est maintenant prisonnière des griffes de son Némésis. Une troupe d'élite tente de la secourir. En compagnie d'anciens amis loyaux, d'éternels ennemis qui décident de l'aider et même d'une fillette perdue, elle se fraye un chemin dans les couloirs de sa prison qui prennent l'apparence de différentes villes. Des bêtes assoiffées de sangs sont à leurs trousses et de nombreux combats se tiendront avant de trouver la sortie.

Dans un monde ravagé par un virus, transformant ses victimes en morts-vivants, Alice continue sa lutte à mort avec Umbrella Corporation. Elle poursuit son voyage à la recherche de survivants et d'un lieu sûr où les mener. Cette quête les mène à Los Angeles mais ils constatent très vite que la ville est infestée par des milliers de morts-vivants. Alice et ses compagnons (dont un vieil ami) sont sur le point de tomber dans un piège d'Umbrella.

Après avoir survécu aux zombies et autres créatures engendrées par un virus, Alice Prospero, dotée d'une agilité et d'une force impressionnantes, entreprend des recherches sur cette terrifiante substance dans la ville de Raccoon City. Dans cette bourgade, où la mort rôde à chaque coin de rue, elle fait la connaissance de Jill Valentine, membre des S.T.A.R.S., de la journaliste Terri Morales qu'elle prend sous sa protection, de Peyton Wells, un sergent de la Special Tactics and Rescue Squad, et du monstre Nemesis qui a pour mission d'éliminer toute forme vivante.

Alice contre la toute-puissante Umbrella Corporation et le virus mortel qui transforme les humains en zombies.Alice se cache désormais dans le désert du Nevada. Elle retrouve Carlos Olivera et L.J., ainsi que de nouveaux survivants, Claire, K-Mart et Nurse Betty. Autrefois capturée par Umbrella Corporation, Alice avait subi des expériences biogéniques qui ont modifié ses fonctions vitales. Ce qui devait l'affaiblir n'a fait que la renforcer, et chacun de ses pouvoirs fabuleusement amplifiés sera utile dans l'affrontement sans merci qui s'annonce.